改良柑橘果胶（MCP）增加男性前列腺癌患者前列腺特异性抗原倍增时间：第二阶段试验研究

前列腺癌和前列腺疾病（2003）6，301-304

作者：BW Guess, MC Scholz, SB Strum, RY Lam, HJ Johnson & RI Jennrich                   译者：Tiffany Yang 

试验通过研究13例局部治疗即前列腺癌根治术，辐射或冷冻后生化前列腺特异抗原（PSA）失效的13名男性前列腺癌患者以研究改性柑橘果胶(果胶溶液)的耐受性和作用。13名男性进行了评价耐受性测定，10名进行了疗效评定。10人的前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）的变化是研究的主要结果。我们发现，与服用MCP前相比，服用MCP12个月后10人中的7人（70％）PSADT增加（P值小于0.05）。这项研究表明，MCP可能会延长男性复发前列腺癌患者的PSADT。

关键词：前列腺特异性抗原倍增时间;改性柑橘果胶;回归分析

介绍

最近对于柑橘果胶治疗癌症的研究受到关注，柑橘果胶是一种从柑橘类水果如柠檬，葡萄柚，橘子和柑的果皮和果肉中发现的天然物质。柑橘果胶是一个复杂的多糖，具有丰富的半乳糖（糖碳水化合物）残基。在实验室中，柑橘果胶通过调整pH值来产生较小的短链从而改性（MCP），使得更容易被人类肠道吸收。

研究表明，细胞与细胞的相互作用由称为碳水化合物结合蛋白（CBP）或凝集素细胞的表面分子介导。这样的一个外源凝集素，半乳糖凝集素-3，与转移过程相关，并且在转移过程中比原发肿瘤细胞更多的表现。半乳糖凝集素表现水平与大肠癌，胃癌，甲状腺癌肿瘤的不同阶段存在关联性。 抗半乳糖凝集素单克隆抗体也被证明能够抑制肿瘤细胞的生长。据推测，这些高半乳糖凝集素水平会造成肿瘤细胞在“目标位置”更多的粘附和聚集，即转移部位。

MCP作为半乳糖凝集素-3受体处的配体，结合半乳糖凝集素-3，从而阻断肿瘤细胞互相聚集的能力。这阻止了肿瘤细胞的聚集以及之后对目标位置如血管内皮细胞的附着力。

1995年，皮恩塔等人通过MAT-LyLu邓宁R3327大鼠的对照试验研究MCP对肺转移发展进度的影响。MATLyLu肿瘤是一种低分化的迅速生长的邓宁R3327大鼠前列腺癌腺癌模型亚系。大鼠通过饮用水获得0.1或1％的MCP或者不被治疗以对照。这项研究的结果

表明， 15/16（93.75％）的对照动物发生了肺转移，与之比较0.1％MCP治疗组为7/14（50％），1％MCP组为9/16（56.3％）。此外，1％MCP 组有13％的老鼠被发现有淋巴结转移，相比对照组的比率为55％。

在另一项体内研究中，MCP被证明能通过阻断半乳糖凝集素-3与其受体的关联抑制糖类介导的血管生成，从而抑制乳腺和结肠肿瘤的生长和转移。

由于半乳糖凝集素-3已被证明是出现于人类前列腺癌细胞株PC-3，也被发现出现于人类前列腺癌组织中，我们进行了一个阶段二试验研究，对13例前列腺癌的男性使用MCP。局部治疗后（即前列腺癌根治术，辐射或冷冻）研究中所有人的PSA都串行增加。研究的目的是确定MCP对于增加前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）的成效。

病人和方法

研究协议被丹尼尔·弗里曼纪念医院使用制度检讨委员会批准用于涉及人类受试者的医学研究。所有研究的参与者在参与实验前知情同意。

这是一项非随机MCPI二期试验研究。实验中每个病人都担任自己的对照对象，因为是比较干预之前和之后的前列腺特异抗原（PSA）的变化或PSADT。实验之前及实验期间患者被建议不显着变化他们的饮食，或使用其他营养和当前的处方药。

本研究选择的患者经活检证实有前列腺癌，在参与实验之前未经治疗，有低但是逐步上升的PSA水平（小于10毫微克/毫升）。所有纳入研究的患者在局部根治性治疗后生化PSA失效（如前列腺癌根治术，外照射，或冷冻疗法），8名患者之前使用过雄激素剥夺疗法（ADT）。在不超过6个月的时间间隔中患者至少有三个上升的PSA水平记录。在参与此项实验至少6个月前，之前接受过ADT的患者必须有一个稳定或稳态大于等于150毫微克/毫升的血清睾酮水平。

参与者的评定由医生对其基线体检开始，系统审查，并使用ECOG标准进行性能状况的评估。试用期间大约每4周重复一次系统审查，ECOG评估，PSA，化学和肝板。

研究中的每个参与者​​都以粉末填充胶囊的形式服用800毫克Pecta溶胶（Econugenics圣罗莎，加利福尼亚）。每日Pecta溶胶总用量为18粒（14.4克），与8盎司水或果汁一起分3次服用。 病人对Pecta溶胶的耐受性进行了评估，并与每周自我基线评估日记的结果比较。没有正式方法可以确定患者符合规定用量使用Pecta溶胶。然而，研究者每月都会询问参与者对于实验的合规性，所以这被认为是完全符合规定的。

这项研究的主要结果是使用MCP之前和之后PSA或PSADT的变化率。使用MCP 之前和之后PSA在相同的化验室由同一技术员频繁测量（大多数情况下每月）。PSA用Immulite I第三代（诊断产品公司，洛杉矶，加利福尼亚，美国）诊断，是一个完全自动化，超灵敏的化学发光检测法，灵敏度极限为0.003毫微克/毫升。

男性前列腺癌有关的研究表明若不进行干预PSA水平会持续增高。当表现为 log PSA时，随着时间的推移PSA按恒定线速度增加。血清PSA水平已被证明是前列腺癌增长的一个可靠的替代标记，因此PSADT增加意味着肿瘤减少增长。

统计分析

有两种常用的方法计算PSADT。都会使用公式（X，Y）=（时间，log PSA）。第一种方法只使用第一个和最后一个点，以及连接他们的线的斜率。第二个使用连接所有可用点的直线的斜率。无论是哪种情况，PSADT是2的对数除以斜率。

虽然使用这两种方法下获得的值往往是相似的，使用所有数据更好，因为与单单使用两个数据点比可以产生更小的估算值方差。由于线性回归使用所有可用的数据从而更准确，所以它是计算PSADT****的方法。然而，当面对计算，然后比较开始治疗前后的PSADT时，一些问题产生了。第一个可能适合两个独立的回归线来计算治疗前后的PSADTs，但之后这一合适会在开始治疗时间断。此外，它面临着额外的任务来评价在两个倍增时间中任一观察差异的意义。

这些问题是可以用我们团队先前所描述的使用最好拟合样条线的新方法克服。最好拟合样条线的方法来测量和比较治疗前后的PSADT比较简单的，但准确。该方法涉及使用单回归分析来处理所有的前后数据，来拟合治疗开始时t₀的折线。这是9号患者使用MCP治疗前后PSA测量值的分析，见表1（见图1）。回归模型是：

y=α+βt+γs（t）                                （1）

其中y=log（PSA），t是时间，和S（t）=****值（t－t₀，0）。在这里，S（t）是一个基本的线性样条，在t₀处有一个结。

该方法克服了前面提到的问题。它使用了所有数据，切合在治疗开始时没有跳跃，PSADTs差异显著性仅仅是γ估值的显著性。这可以直接从回归输出读取。

结果

共有13例患者被纳入研究，其中10例可评价疗效。表1列出了10位评估患者的病人特征。表2列出了PSADT对MCP的反应。以研究前相比1 0名患者中的8名（80％）研究后PSADT增加。然而，10人只有7人（70％）有统计学意义（P值小于等于0.05）。没有病人的绝对PSA下降。

10名被评价的患者MCP的耐受性良好。 3例患者（23％）由于副作用（轻度腹部痉挛，轻度腹泻）退出研究，停止MCP后马上就得到了缓解。病人中没有出现任何严重的副作用。

讨论

我们研究的主要结果是是前列腺癌男性患者服用MCP后PSADT有无变化。10人中有7人和之前的自己对照PSADT显着增加。直观地说，PSA水平翻倍的所需时间若持续增长将意味着癌症进展会慢一些，由此可以导致寿命的延长。

多个研究报告了PSADT对于预测男性前列腺癌进程的临床应用价值。在一个出自庞德的被广泛引用的文件中，根治术后生化PSA复发的男性前列腺癌患者PSADT小于或等于10个月预示着转移性癌症发展的几率和时间。罗伯茨等人发现若患者PSADT少于6个月

则对于系统性进展（SP）的5-Y自由度只有64％。相反，他们发现若PSADT长于1年则对于系统性进展（SP）的5-Y自由度为95％。明确放疗后的短PSADT也预示着更多迅速恶化的症状发生。仅通过观察已被证明男性PSADT是癌症活动最明显的指标。

虽然通过PSADT来帮助预测将会发生临床渐进性癌症的病人的方法已经建立，但尚未明确治疗方法是否改变或倍增时间是否会影响临床结果的衡量，如转移性疾病的发展或生存期的延长。

PSADT的有利变化可能有超越对癌症个体生存潜在影响之外的研究应用。评价使用药剂后PSADT的变化可能会成为一种有效的体内方法来筛选无毒药剂。可以想象的是，轻微有效的药物（增加PSADT，但不会导在PSA下降），当与其他抗癌药物组合使用时具有很高的临床价值。

以往1,25-二羟维生素D3（骨化三醇）的研究证明了这个想法。第一项研究关注了与治疗前相比，三醇每日减缓7名早期复发性前列腺癌男性患者PSA上升速率的作用。研究发现，与三醇治疗前相比，七名中的六名患者PSADT显著增加。第二项研究评价了22名复发性前列腺癌症男性患者的每周脉冲（高剂量）三醇。 3例患者被确认PSA减少，三例额外的患者PSADT显著增加。

在这些结果的基础上，开展了高剂量脉冲三醇结合多西紫杉醇（Taxoteres）的研究，与单剂多西紫杉醇相比，已与晚期前列腺癌男性患者更频繁，更深入的PSA下降显示出显着的协同作用。

显然，在用药剂如MCP干预后PSADT的变化需要谨慎处理。由于我们不能直接测量肿瘤体积，我们不知道这些变化是由于癌细胞的死亡或其他一些改变PSA的机制。我们12个月的研究期间对于评估MCP对PSADT影响是充分的，但显然这么短的时间内是不够评估对前列腺癌PSADT变化的长期影响的。

结论

在这项研究中，我们试图确定一种营养补充剂MCP（果胶溶液）对于10名局部根治性治疗后生化PSA失效的男性前列腺癌患者PSA或PSADT增长率。

服用MCP12个月后，我们观察到与服用MCP前相比，10例患者中有七例（70％）有统计意义下的（P值小于0.05）PSADT显著增长。

MCP对于癌症进程的长期影响仍然未知。仍需要更多的研究来确定MCP在治疗前列腺癌中的作用。

 Modified citrus pectin (MCP)increases the prostate-specific antigen doubling time in men with prostate cancer: a phase II
pilot study

BW Guess *, MC Scholz , SB Strum , RY Lam , HJ Johnson & RI Jennrich
1Prostate Oncology Specialist, Marina del Rey, California, USA; Medical Oncologist,

Ashland, Oregon, USA; and Department of Statistics, University of California at Los Angeles, Los Angeles, California, USA

 This trial investigated the tolerability and effect of modified citrus pectin(Pecta-Sols) in 13 men with prostate cancer and biochemical prostate-specific antigen (PSA) failure after localized treatment, that is, radical prostatectomy,radiation, or cryosurgery. A total of 13 men were evaluated for tolerability and 10 for efficacy. Changes in the prostate-specific antigen doubling time (PSADT) of the 10 men were the primary end point in the study. We found that the PSADT increased (P-valueo0.05) in seven (70%) of 10 men after taking MCP for 12 months compared to before taking MCP. This study suggests that MCP may lengthen the PSADT in men with recurrent prostate cancer.
Prostate Cancer and Prostatic Diseases (2003) 6, 301–304. doi:10.1038/sj.pcan.4500679

Keywords: prostate-specific antigen doubling time; modified citrus pectin; spline regression